永平十八年(公元75年)秋，明帝駕崩，享年四十八歲。明帝在位十八年，謹守建武時期所訂的制度，不準外戚封侯干政，就連妹妹館陶公主也不例外。群臣稱頌明帝的功德，百姓也能夠安居樂業，共享太平盛世。不過明帝喜歡刑罰，所以楚王劉英和淮陽王劉延等案件，連累了許多人。

太子劉炟即位后，這就是章帝，葬父親于顯節陵，尊馬皇后為皇太后，升太尉趙熹為太傅，任命司空牟融為太尉，調蜀郡太守第五倫為司空。

沒多久，西域警報頻傳，先是明帝駕崩前的永平十八年二月，北匈奴派左鹿蠡王率兵攻打車師國后庭，車師后王安得向耿恭求援。耿恭部下不過兩三千人，不敢多派，只令司馬領兵三百前去救安得，結果被匈奴殺得一個不剩，車師后王安得也被亂軍殺死。匈奴乘勝進攻金蒲城，耿恭讓士兵在箭上涂上毒藥，匈奴兵中箭后傷口處爆裂，以為漢軍有神靈相助，于是人人膽寒，不戰而走。

到了夏天，匈奴又來攻打疏勒城，堵住城外的水源，不讓水流入城中。耿恭和將士們堅守了幾天，便焦渴難耐。耿恭急得仰天長嘆，說：“從前李廣利曾經拔刀刺山，感動神靈，因此山泉涌出。如今我難道沒有神明保佑嗎？”于是整理衣冠，向水井跪拜，片刻后果然有泉水奔涌而出，滔滔不絕，眾人大呼萬歲。于是匈奴人認為耿恭是神而不是人，哪里還敢和他交戰，一聲喧嘩，逃得無影無蹤。

明帝駕崩后，焉耆和龜茲兩國聯結北匈奴，攻打西域都護陳睦和柳中城的校尉關寵。朝廷正遇上大喪，不能迅速發兵，結果車師國被北匈奴招降，攻打疏勒城，校尉耿恭被困好幾個月。章帝向群臣問計，司空第五倫堅持不宜勞師遠征，獨有司徒鮑昱建議出兵。

章帝聽從了鮑昱的建議，派遣征西將軍耿秉屯兵酒泉，令酒泉太守段彭和謁者王蒙、皇甫援二人前去求援。到了建初元年(公元76年)二月，段彭傳來捷報，說漢軍在交河城大勝匈奴，車師國又重新投降漢朝，章帝這才下令停止出兵。

段彭等人雖然救出了關寵，卻沒有顧及耿恭。關寵不久即死，謁者王蒙等人準備回師，耿恭的部屬范羌堅持要去接應耿恭一同回朝，眾人都不敢前進，只給范羌二千士兵。范羌從山北繞行，冒著鵝毛大雪，登山越嶺，歷盡辛苦，才得到疏勒城。城上士兵頓時歡呼雀躍，開門迎接，第二天便和耿恭一同離開疏勒城，一路上且戰且走，經過了許多危險，才進入了玉門關。

章帝還沒有來得及表彰耿恭，耿恭已經進入洛陽，朝廷當即封賞眾人，耿恭兩次升遷，最后被封為長水校尉。章帝不打算再在西域駐兵，于是撤銷了戊、己校尉和西域都護等官職，召班超回朝。班超離開疏勒國時，疏勒國和于闐國全體軍民驚惶萬分，不知所措，都尉黎弇拔刀自刎。

于是，疏勒國馬上和尉頭國投降龜茲國，班超回師捕殺了叛徒，擊敗尉頭國，疏勒國又得以安定。章帝知道消息后，收回了前面的命令，準許班超留守在那里。

馬太后平時十分低調，從來沒有為娘家人謀過私利，就是親兄弟馬廖、馬防、馬光三人，也只是任了一些小官職;章帝繼位后，才升馬廖為衛尉，馬防為中郎將，馬光為越騎校尉。司空第五倫怕太后家族的勢力過于強盛，因此上奏章帝，請求重新考慮三人的升遷。章帝沒有反應，又準備給三個舅舅封爵，馬太后堅持不許。建初二年(公元77年)，久旱不雨，一班獻媚的大臣說這是朝廷不封外戚的后患，章帝又準備加封;馬太后仍然不同意，還下詔說明加封外戚的后果和一些例子，群臣這才不敢再提此事。馬太后又連下三道詔書，凡是馬氏的姻親，如果違法亂紀，作奸犯科，一律嚴懲不貸。

建初三年(公元78年)，章帝冊封前任大司徒竇融的曾孫女竇貴人為皇后，竇融的子孫不成器，有的被殺頭，有的被下獄，只有竇皇后的叔父竇嘉從未受過處罰。竇皇后還有一個妹妹，也進宮侍奉章帝。姐妹二人都生得傾城傾國，美麗無雙，太后也對她們另眼相看。姐妹入宮后，壓倒群芳，居然盡享章帝專寵。

姐妹倆入宮兩年有余，卻沒有生下兒子，只有宋貴人生了一個劉慶。章帝急于立儲君，于是立劉慶為皇太子，竇皇后雖然不便阻撓，但心中卻是怏怏不快。

此前，建初二年六月，燒當的羌族豪強滇吾之子迷吾，入侵金城，殺敗太守郝崇，又攻打漢陽，十分殘暴。章帝任命馬防為車騎將軍，和長水校尉耿恭討伐叛亂的羌人，司空第五倫說皇親貴戚不宜帶兵，章帝不聽。馬防二人出征后擊敗羌人，聲威大震，各個羌族部落紛紛歸順投誠。耿恭提議讓竇融鎮守河西，讓馬防鎮守漢陽。馬防怪耿恭引薦別人，削弱自己的權威，因此懷恨在心。

回到洛陽后，馬防指使監軍李譚彈劾耿恭玩忽職守，對皇帝心懷不滿。章帝一時不察真偽，將校尉耿恭下獄治罪，雖然免了一死，回去后便含恨而死，于是馬防更加得志，權勢暴漲。建初四年(公元79年)四月，章帝封馬防為潁陽侯，馬廖為順陽侯，馬光為許侯。馬太后知道后已經來不及阻攔，內心十分擔憂，這年六月便郁郁而終，謚為明德皇后，和明帝合葬于顯節陵。